[中國(guó)科學(xué)報(bào)]抗菌肽讓“替抗”夢(mèng)想照進(jìn)現(xiàn)實(shí)
抗菌肽制劑 王建華供圖
3月29日,《自然》雜志在線發(fā)表了美國(guó)科研機(jī)構(gòu)一項(xiàng)來(lái)源于類維生素A的新型抗菌劑的最新研究成果,該候選抗菌劑能特異性殺滅小鼠模型中的耐藥菌MRSA。
MRSA,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌,是威脅人類健康的超級(jí)細(xì)菌之一。近年來(lái)MRSA這樣的耐藥菌已成為世界范圍內(nèi)公共健康的巨大威脅,而抗生素濫用是耐藥菌大量出現(xiàn)的主要原因。
科學(xué)家們?yōu)榇朔e極尋求解決之道,其中也活躍著中國(guó)科研人員的身影。近20年來(lái),中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院飼料研究所研究員王建華領(lǐng)銜的創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)一直專注于抗菌肽及抗生素替代品的研究,有關(guān)成果得到了國(guó)際同行的高度關(guān)注。
他們的工作在國(guó)內(nèi)也獲得了肯定。2018年2月,該團(tuán)隊(duì)完成的“新型飼用抗生素替代品創(chuàng)制與應(yīng)用”成果獲得2017年度北京市科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)。
抗生素替代品需求巨大
鑒于抗生素耐藥性蔓延,主要發(fā)達(dá)國(guó)家政府正紛紛采取措施加緊管制抗生素使用。我國(guó)抗生素使用量中,動(dòng)物使用占比超過(guò)一半,因而,從2016年開(kāi)始,飼用抗生素的減停行動(dòng)在我國(guó)以前所未有的力度加緊推進(jìn)。
在今年兩會(huì)上,農(nóng)業(yè)農(nóng)村部新聞發(fā)言人、辦公廳主任潘顯政接受媒體采訪時(shí)表示,近三年,我國(guó)禁止了8種獸用抗生素用于食品動(dòng)物,禁止了1種獸用抗生素用于動(dòng)物促生長(zhǎng)。
“目前我國(guó)允許在飼料中添加的抗生素僅11種,預(yù)計(jì)在2020年將全部停用。”王建華告訴《中國(guó)科學(xué)報(bào)》記者。
在飼用抗生素減停之后,如何滿足動(dòng)物疫病防治和優(yōu)質(zhì)生長(zhǎng)的需求?王建華認(rèn)為,為填補(bǔ)飼料抗生素全面退出后的空白,研發(fā)“替抗”品上升為畜牧業(yè)領(lǐng)域的國(guó)家需求,其步伐應(yīng)該加快、力度應(yīng)該加大,刻不容緩。
在他看來(lái),畜禽養(yǎng)殖業(yè)的行業(yè)需求是“畜禽健康、快速生長(zhǎng)、優(yōu)質(zhì)高產(chǎn)”,但是,相關(guān)促生長(zhǎng)、強(qiáng)免疫、抗菌防病的優(yōu)質(zhì)飼用抗生素替代品卻很匱乏。
“目前,這兩者之間的矛盾已經(jīng)成為畜禽安全高效養(yǎng)殖的主要矛盾?!蓖踅ㄈA強(qiáng)調(diào)。
抗菌肽研制碩果累累
抗菌肽的開(kāi)發(fā)研制讓這種矛盾的緩解顯露曙光。
在過(guò)去近20年中,王建華及其團(tuán)隊(duì)一直專注于抗菌肽—— 一種具有生物活性的、是生物先天免疫系統(tǒng)重要組成部分的小分子多肽的研制,在抗菌肽設(shè)計(jì)、機(jī)理與轉(zhuǎn)基因表達(dá)研究上取得了重要突破,建立了堅(jiān)實(shí)的材料與方法基礎(chǔ)。
該團(tuán)隊(duì)創(chuàng)制的高效高產(chǎn)的抗革蘭氏陽(yáng)性病原菌肽及其衍生肽,對(duì)金葡菌感染奶牛乳腺炎具有顯著療效,這為根治我國(guó)泌乳期奶牛乳腺炎、子宮內(nèi)膜炎、腐蹄三大關(guān)聯(lián)頑疾提供了新途徑和新產(chǎn)品;同時(shí),該類抗菌肽對(duì)產(chǎn)氣莢膜梭菌具有破壞細(xì)胞膜和干擾胞內(nèi)DNA的“雙重”殺菌機(jī)制,對(duì)防治肉雞壞死性腸炎效果顯著。
在抗革蘭氏陰性病原菌肽的開(kāi)發(fā)上,該團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)創(chuàng)制了抗菌活性顯著提高的海蚯蚓肽衍生肽N2和N6;揭示了抗菌肽穿透內(nèi)外膜和多靶點(diǎn)殺菌機(jī)制,充實(shí)了其有別于抗生素的低耐藥分子機(jī)理,并首次發(fā)現(xiàn)其啟動(dòng)類細(xì)胞凋亡程序。在此基礎(chǔ)上,研究團(tuán)隊(duì)又創(chuàng)制了入胞殺菌能力提高3.5倍的新型嵌合肽,顯著降低了胞內(nèi)沙門(mén)氏菌的存活量。
“以上這些工作還為特異性清除胞內(nèi)逃逸殘留菌的新型抗生素替代品創(chuàng)制及關(guān)聯(lián)新藥開(kāi)發(fā)提供了理論依據(jù)?!蓖踅ㄈA表示。
乳鐵蛋白肽則是研究團(tuán)隊(duì)研究抗菌肽的起步品種,也是持續(xù)時(shí)間最長(zhǎng)、積累最多的抗菌肽基礎(chǔ)品種。經(jīng)過(guò)多年的積累,研究團(tuán)隊(duì)在2014~2017年改造優(yōu)選出抗菌譜更廣、活性更高、溶血性更低的抗菌肽Lfcin4和Lfcin5。據(jù)王建華介紹,該類抗菌肽兼顧低耐藥、高抗菌、促免疫、強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)等多重功效,加之其乳源蛋白的天然安全性優(yōu)勢(shì),是新一代廣譜抗菌藥與飼料添加劑兼用的“理想候選物”。
產(chǎn)業(yè)化應(yīng)用前景可期
二十年不懈探索結(jié)碩果。2017年,研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)制了DLP2/4、B6/T11-N2、H2/H6等多種新型抗菌肽產(chǎn)品,在歐美主流學(xué)術(shù)期刊發(fā)表十余篇高水平學(xué)術(shù)論文,還首次揭示抗菌肽進(jìn)入乳腺細(xì)胞殺滅逃逸菌的特性,并提出了治療與預(yù)防用抗菌肽分類概念及初篩標(biāo)準(zhǔn)。
在獲得北京市科學(xué)技術(shù)獎(jiǎng)一等獎(jiǎng)的同時(shí),今年年初,該研究團(tuán)隊(duì)申報(bào)的“飼用抗生素替代關(guān)鍵產(chǎn)品創(chuàng)制與產(chǎn)業(yè)化”項(xiàng)目又成功入選了中國(guó)農(nóng)科院農(nóng)業(yè)科技創(chuàng)新工程首批八大重大產(chǎn)出科研選題。
對(duì)此,王建華表示,再經(jīng)過(guò)3~5年的持續(xù)集約攻關(guān),研究團(tuán)隊(duì)預(yù)期在飼料抗生素替代關(guān)鍵產(chǎn)品創(chuàng)制技術(shù)領(lǐng)域?qū)⑷〉酶笸黄啤?/p>
事實(shí)上,在2016年,首例抗菌肽藥物開(kāi)發(fā)者、美國(guó)喬治敦大學(xué)教授邁克爾·扎斯洛夫就曾評(píng)價(jià)認(rèn)為,王建華團(tuán)隊(duì)的工作“成功構(gòu)建菌絲霉素及其衍生物重組酵母表達(dá)系統(tǒng)并達(dá)到商業(yè)化生產(chǎn)需求”。
王建華透露,創(chuàng)制具有國(guó)際領(lǐng)先水平的新型飼用抗菌肽等抗生素替代品將是研究團(tuán)隊(duì)下一階段的目標(biāo)?!跋M磥?lái)能夠引領(lǐng)構(gòu)建以抗生素替代品為核心的產(chǎn)業(yè)集群,推動(dòng)我國(guó)飼用投入品產(chǎn)業(yè)提質(zhì)升級(jí)和全面轉(zhuǎn)型,為建設(shè)飼料工業(yè)強(qiáng)國(guó)和保障養(yǎng)殖業(yè)的可持續(xù)發(fā)展提供支撐。”
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