近日,中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院北京畜牧獸醫(yī)研究所基因工程與種質(zhì)創(chuàng)新科技創(chuàng)新團隊揭示了銅轉(zhuǎn)運蛋白ATP7A在調(diào)控動物脂肪代謝中的重要作用,發(fā)現(xiàn)了銅過載通過增強DNA損傷反應(yīng)和脂肪水解加速脂肪萎縮的機制。這一研究為人類脂肪細胞衰老、2型糖尿病和代謝綜合征的發(fā)病機制的理解和疾病預(yù)防提供了新的視角,為畜禽生產(chǎn)中銅的科學(xué)合理利用提供了理論參考。相關(guān)研究成果在線發(fā)表在《糖尿病學(xué)(Diabetologia)》上。
脂肪組織是動物的主要儲能和內(nèi)分泌器官,不僅關(guān)系著畜禽的生產(chǎn)效率和肉品質(zhì),而且與人類肥胖和代謝性疾病密切相關(guān)。隨著人類飲食結(jié)構(gòu)和生活方式的改變,研究發(fā)現(xiàn)西方飲食中較低的銅水平與肥胖、糖尿病等代謝疾病的發(fā)生有關(guān),但是補銅是否有助于肥胖和代謝紊亂的改善仍不清楚。在畜牧業(yè)生產(chǎn)中,飼料中添加高劑量銅能促進動物生長,提高飼料報酬。但是高銅對動物脂肪代謝的影響及其分子機理尚不明確。
銅是一種生物體必需的金屬微量元素,通過調(diào)節(jié)細胞氧化還原平衡、能量產(chǎn)生、鐵穩(wěn)態(tài)等過程參與機體一系列生命活動中。由于維持細胞內(nèi)銅水平的相對穩(wěn)定,受到銅轉(zhuǎn)運蛋白的精細調(diào)控,而ATP7A在細胞銅輸出過程起著關(guān)鍵調(diào)控作用,可以保護細胞銅的過度積累,該研究通過構(gòu)建銅離子轉(zhuǎn)運蛋白ATP7A脂肪特異性敲除小鼠,使得該小鼠脂肪組織銅水平比對照組高20倍。研究發(fā)現(xiàn),基因敲除小鼠6月齡前生長代謝未受脂肪組織銅過載的影響,而達到12月齡時,敲除小鼠脂肪沉積顯著減少,并在16月齡時進一步減少,伴隨著內(nèi)分泌紊亂和胰島素抵抗等代謝障礙,脂肪組織老化信號增強。同時,基因敲除小鼠在60%高脂飼料飼喂條件下,7月齡時即出現(xiàn)上述代謝障礙,說明高脂飲食可以加速敲除小鼠年齡誘導(dǎo)的代謝衰退。機制研究發(fā)現(xiàn),脂肪組織銅過載加劇了高脂飲食和年齡誘導(dǎo)的DNA損傷,增強了cAMP脂肪水解信號,加速了脂肪細胞衰老和萎縮;并且,體外高銅培養(yǎng)的脂肪細胞表現(xiàn)出DNA損傷信號的激活和脂肪水解的增強。綜上所述,該研究發(fā)現(xiàn)脂肪細胞銅過載通過激活DNA損傷和脂解信號,引起年齡和高脂飲食誘導(dǎo)的脂肪萎縮,從而導(dǎo)致胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂發(fā)生。該研究從脂肪細胞老化的角度,闡明了銅對機體糖脂代謝的調(diào)控作用及機制。
該研究得到科技部973計劃、國家自然科學(xué)基金和中國農(nóng)科院科技創(chuàng)新工程等項目資助。(通訊員 高冰清)
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